Effekter af androgener på hjernen

Androgener såsom testosteron ses generelt forenklet som at skabe aggression, impulsivitet og asocial adfærd. Androgener påvirker imidlertid adfærd på en kompleks måde, som inkluderer at fremme både pro- og antisocial adfærd, med en adfærdstendens til at øge social status¹. I en undersøgelse, der testede testosterons akutte effekt på adfærd, var testosterongruppen mere tilbøjelige til generøst at belønne opfattede gode tilbud i en test, mens de også var mere hårde til at straffe opfattede dårlige tilbud¹. Desuden er det ukendt, at der er beviser, der tyder på, at reducerede serum androgener, såsom set i aldersprogression, er en væsentlig risikofaktor for neurodegenerative sygdomme, og at effekten af ​​ε4-varianten af ​​ApoE-genet i mus (hvilket mindsker hukommelse og rumlig indlæring) forhindres ved administration af androgener².

Androgener er steroidhormoner, som agoniserer den nukleare androgenreceptor og forårsager transskription af gener, som forårsager udvikling af mandlige sekundære seksuelle karakteristika³. Androgener dannes endogent gennem steroidogenese, som er en flertrinsproces, der omdanner kolesterol til forskellige steroidhormoner⁴. De bemærkelsesværdige endogene steroidhormoner med betydelig agonisme af androgenreceptoren er testosteron og dets metabolit dihydrotestosteron³. Andre endogene androgener betragtes som svage agonister og er ofte forløbere for steroidogenesen af ​​testosteron. Testosteron er et substrat for aromatase-enzymet i modsætning til dihydrotestosteron, som betragtes som et "rent" androgen, hvorigennem det metaboliseres til det potente østrogen østradiol⁵, så denne artikel vil forsøge at differentiere de androgene virkninger på pattedyret hjernen fra den indirekte østrogene signalering fra metabolismen af ​​testosteron.

Østradiol er kendt for at have neurobeskyttende virkninger og er ved at blive undersøgt som terapi for Alzheimer's sygdom, men det er også blevet fastslået, at den androgene signalering af androgener i fysiologiske koncentrationer (uden metabolisme til østrogener) også er neurobeskyttende⁶. Induceret apoptotisk effekt i dyrkede humane neuroner reduceres, når de dyrkes sammen med testosteron og en aromatasehæmmer, og også når de dyrkes sammen med den ikke-aromatiserbare androgen miboleron⁶, hvilket tyder på, at metabolisme af testosteron til østradiol ikke er nødvendigt for dets neurobeskyttende virkninger. Desuden, når testosteron dyrkes sammen med et antiandrogen (flutamid), har det ikke længere beskyttende virkning på menneskelige neuroner⁶ tyder på, at androgen signalering kan være neurobeskyttende.

Administration af høje doser (5mg/kg svarende til 400mg i en 80kg voksen mand) androgener (inklusive testosteronpropionat og en uspecificeret ester af dihydrotestosteron) i rotter reducerer dopamin i hypothalamus og amygdala uden at påvirke noradrenalin og serotonin-effekt, og på andet hjernen regioner⁷. Desuden påvirker androgener adfærd ved at påvirke det mesokortikolimbiske system⁸. Det mesokortikolimbiske system er impliceret i belønningslæring (og derfor afhængighed), så påvirker adfærd⁹.

Testosteron-administration i rotternes nucleus accumbens forårsager konditionering til lokalisering på grund af associering af lokationen med belønning (til sammenligning er dette også en effekt af dopaminfrigørende stoffer)⁸. Denne reaktion på androgener elimineres, når en dopamin D₁ og D₂ receptorantagonist indgives samtidig⁸, hvilket tyder på testosterons indflydelse på dopaminsignalering. Unge hankyllinger fik testosteron-hakkede korn af velkendt farve og havde mere partner, der søgte vedholdenhed i modsætning til placebo-behandlede kyllinger, som viste mere fleksibilitet i adfærd⁸. Testosteron synes at hæmme evnen til at ændre responsstrategi, når den ikke er effektiv, understøttet af den persistensnedsættende effekt af antiandrogenbehandling hos kyllingerne⁸.

Gonadektomerede rotter havde mindre udholdenhed i operante konditioneringsopgaver og viste et underskud i arbejdshukommelsen sammenlignet med testosteronbehandlede gonadektomerede rotter⁸. Ydermere forårsager signifikant reduktion af androgenreceptoragonisme såsom via antiandrogener reduktioner i eksekutiv funktion, kognitiv kontrol, opmærksomhed og visuospatial evne, med en samtidig reduktion af grå substans i områder af den præfrontale cortex⁸. Dendritisk rygsøjlens tæthed øges i det limbiske system hos rotter behandlet med høje doser testosteron. I den mediale præfrontale cortex øger dihydrotestosteron dannelsen af ​​dendritiske rygsøjler⁸, hvilket tyder på vigtigheden for androgener i hjernen.

***

Referencer:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteron forårsager pro- og antisocial adfærd. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Okt 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgener i sundhed og sygdom: en oversigt. Hormoner og adfærd, 53(5), 589-595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsmand DJ. Androgenfysiologi, farmakologi, brug og misbrug. [Opdateret 2020. oktober 5]. I: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., redaktører. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Ledig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenese. Tilgængelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016. Aromatase. Tilgængelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosteron-medieret neurobeskyttelse gennem androgenreceptoren i humane primære neuroner. J Neurochem. 2001 Jun;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Virkning af androgene steroider på hjernens neurotransmittere hos rotter. Neuroendokrinologi. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Androgenregulering af det mesokortikolimbiske system og eksekutivfunktion. Foran. Endocrinol., 05. juni 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Europa-Kommissionen 2019. CORDIS EU-forskningsresultater – Mesocorticolimbic System: funktionel anatomi, lægemiddelfremkaldt synaptisk plasticitet og adfærdskorrelater af synaptisk hæmning. Tilgængelig online på https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***