Forskere har udviklet den første patient-afledte stamcelle model af albinisme. Modellen vil hjælpe med at studere øjentilstande relateret til okulocutan albinisme (OCA).
Stem celler er uspecialiserede. De kan ikke udføre nogen specifik funktion i kroppen, men de kan dele sig og forny sig over lang tid og har potentiale til at blive specialiserede og udvikle sig til mange forskellige typer i kroppen såsom muskelceller, blodceller, hjerneceller mm.
Stamceller er til stede i vores kroppe på alle stadier af livet, fra embryo til voksenlivet. Embryonale stamceller (ESC'er) eller foster stamceller ses i det tidligste stadie, mens voksne stamceller, der fungerer som et reparationssystem for kroppen, ses i voksenalderen.
Stamceller kan grupperes i fire: embryonale stamceller (ESC'er), voksne stamceller, kræft stamceller (CSC'er) og inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er). Embryonale stamceller (ESC'er) er afledt af indre masseceller fra blastocyststadiet af pattedyrembryoner, der er tre til fem dage gamle. De kan selvfornyes i det uendelige og differentiere sig til celletyper af alle tre kimlag. På den anden side tjener voksne stamceller som et reparationssystem til at opretholde cellehomeostase i væv. De kan erstatte døde eller skadede celler, men har begrænset sprednings- og differentieringspotentiale i sammenligning med ESC'er. Kræftstamceller (CSC'er) opstår fra normale stamceller, der gennemgår genmutationer. De initierer tumorer, der danner en stor koloni eller kloner. Kræftstamceller spiller en vigtig rolle i maligne tumorer, og målretning mod dem kan derfor være en måde at behandle kræft på.
Inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) er afledt af voksne somatiske celler. Deres pluripotens induceres kunstigt i laboratoriet ved at omprogrammere somatiske celler gennem gener og andre faktorer. iPSC'er er som embryonale stamceller i spredning og differentiering. Den første iPSC blev udviklet fra murine fibroblaster af Yamanaka i 2006. Siden da er adskillige humane iPSC'er blevet udviklet fra patientspecifikke prøver. Da patientens genetik afspejles i iPSC'ernes genetik, bruges disse omprogrammerede somatiske celler til at modellere genetiske sygdomme og har revolutioneret studiet af menneskelige genetiske lidelser.
En model er et dyr eller celler, der viser alle eller nogle af de patologiske processer, der observeres i en egentlig sygdom. Tilgængeligheden af en eksperimentel model er vigtig for at forstå udviklingen af sygdom på cellulært og molekylært niveau, hvilket hjælper med at udvikle terapier til behandling. En model hjælper med at forstå, hvordan sygdommen udvikler sig, og med at teste potentielle behandlingstilgange. For eksempel kan man identificere effektive lægemiddelmål ved hjælp af en model eller screene små molekyler, der kan reducere sværhedsgraden og standse sygdommens udvikling. Dyremodeller har længe været brugt, men har flere ulemper. Ydermere er dyremodeller uegnede til genetiske lidelser på grund af genetiske uligheder. Nu bruges menneskelige stamceller (embryonale og inducerede pluripotente) i stigende grad til at modellere menneskelige sygdomme.
Sygdomsmodellering ved hjælp af menneskelige iPSC'er er med succes blevet udført i flere betingelser såsom lateral sklerose, blodsygdomme, diabetes, Huntingtons sygdom, spinal muskelatrofi osv. Der er et stort antal menneskelige iPSC-modeller af humane neurale sygdomme, medfødte hjertesygdomme og andre genetiske sygdoms.
Human iPSC-model for albinisme var dog først tilgængelig den 11. januar 2022, da forskerne ved National Eye Institute (NEI), som er en del af National Institutes of Health (NIH), rapporterede udvikling af en human iPSC-baseret in vitro-model for okulokutan albinisme (OCA)
Oculocutaneous albinisme (OCA) er en genetisk lidelse påvirker pigmentering i øjne, hud og hår. Patienterne lider af øjenproblemer som nedsat bedst korrigeret synsstyrke, reduceret øjenpigmentering, abnormiteter i fovea-udvikling og/eller unormal krydsning af optiske nervefibre. Det menes, at forbedring af øjenpigmentering kunne forhindre eller redde nogle af synsfejlene.
Forskerne udviklede en in vitro-model til at studere pigmenteringsdefekter i human retinalt pigmentepitel (RPE) og viste, at nethinde pigmentepitelvæv afledt in vitro fra patienter rekapitulerer de pigmenteringsfejl, der ses ved albinisme. Dette er meget interessant i lyset af det faktum, at dyremodeller af albinisme er uegnede, og der er begrænsede menneskelige cellelinjer til at studere melanogenese og pigmenteringsdefekter. De patientafledte OCA1A- og OCA2-iPSC'er udviklet i denne undersøgelse kan være en fornyelig og reproducerbar kilde til celler til produktion af målcelle- og/eller vævstyper. In vitro-afledte OCA-væv og OCA-iRPE vil give en dybere forståelse af, hvordan melanindannelse finder sted, og identificere molekyler involveret i pigmenteringsdefekter og yderligere sondere for molekylære og/eller fysiologiske forskelle.
Dette er et meget vigtigt skridt fremad mod målet om behandling af okulocutan albinisme (OCA) relaterede tilstande.
***
Referencer:
- Avior, Y., Sagi, I. & Benvenisty, N. Pluripotente stamceller i sygdomsmodellering og lægemiddelopdagelse. Nat Rev Mol Cell Biol 17, 170-182 (2016). https://doi.org/10.1038/nrm.2015.27
- Chamberlain S., 2016. Sygdomsmodellering ved hjælp af menneskelige iPSC'er. Human Molecular Genetics, bind 25, udgave R2, 1. oktober 2016, sider R173–R181, https://doi.org/10.1093/hmg/ddw209
- Bai X., 2020. Stamcellebaseret sygdomsmodellering og celleterapi. Cells 2020, 9(10), 2193; https://doi.org/10.3390/cells9102193
- George A., et al 2022. In vitro sygdomsmodellering af okulokutan albinisme type I og II ved hjælp af human-induceret pluripotent stamcelle-afledt retinalt pigmentepitel (2022). Stamcellerapporter. Bind 17, udgave 1, P173-186, 11. januar 2022 DOI: https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2021.11.016
***
. ){kind=link}