Nikotins varierende (positive og negative) virkninger på hjernen

Nikotin har en bred vifte af neurofysiologiske virkninger, som ikke alle er negative på trods af den populære opfattelse af nikotin som et forenklet skadeligt stof. Nikotin har forskellige prokognitive virkninger og er endda blevet brugt i transdermal terapi for at forbedre opmærksomhed, hukommelse og psykomotorisk hastighed ved mild kognitiv svækkelse¹. Endvidere undersøges nikotinreceptoragonister til behandling ved skizofreni og Alzheimers sygdom² viser, at molekylets virkninger er komplekse, ikke sort-hvide, som det er beskrevet i medierne.

Nikotin er en central nervesystem stimulans³ med positive og negative effekter på hjernen (bedømmelsen af ​​positive og negative defineret ved virkninger på adfærd som anses socialt for at være produktive for individers velbefindende, med subjektive positive effekter, der repræsenterer øget velvære for individer i samfundet). Nikotin påvirker signalering af forskellige neurotransmittere i hjernen⁴, der primært virker gennem nikotinreceptorer af neurotransmitteren acetylcholin⁵ og dets vanedannende karakteristika stammer fra dets stimulering af dopaminfrigivelse i nucleus accumbens⁶ i den del af hjernen kendt som den basale forhjernen, som skaber den subjektive oplevelse af glæde (belønning), der tillader skabelsen af ​​vanedannende adfærd⁷ såsom kæderygning.

Nikotin er en agonist af nikotinacetylcholin (nACh) receptorer, som er ionotrope (agonisme inducerer åbning af visse ionkanaler)⁸. Denne artikel vil udelukke receptorer fundet ved neuromuskulære forbindelser. Acetylcholin agoniserer begge typer acetylcholin-receptorer: nikotin- og muscarine-receptorer, som er metabotrope (agonisme inducerer en række metaboliske trin)⁹. Styrken og effektiviteten af ​​farmakologiske midler på receptorer er multifaktoriel, herunder bindingsaffinitet, evne til at forårsage agonistisk virkning (såsom inducering af gentranskription), effekt på receptor (nogle agonister kan forårsage receptornedregulering), dissociation fra receptor osv.¹⁰. I tilfælde af nikotin anses det generelt for at være mindst en moderat stærk nACh-receptoragonist¹¹, fordi på trods af massive kemiske strukturforskelle i nikotin og acetylcholin, indeholder begge molekyler en region med en nitrogenkation (positivt ladet nitrogen) og en anden hydrogenbindingsacceptorregion¹².

nACh-receptoren er lavet af 5 polypeptidunderenheder, og mutationer i polypeptidkædens underenheder, der forårsager begrænset agonisme af nACh-receptorer, kan forårsage forskellige neurologiske patologier såsom epilepsi, mental retardering og kognitive defekter¹³. Ved Alzheimers sygdom nedreguleres nACh-receptorer¹⁴, nuværende rygere er forbundet med 60 % reduceret risiko for Parkinsons sygdom¹⁵Lægemidler, der øger nACh-agonismen i hjernen, bruges til at behandle Alzheimers sygdom¹⁶ (nACh-agonister udvikles i øjeblikket til behandling af Alzheimers¹⁷) og det faktum, at nikotin er en kognitiv funktionsforstærker ved lave til moderate doser¹⁸ understreger vigtigheden af ​​nACh-receptoragonisme for optimal kognitiv funktion.

De primære sundhedsproblemer i forbindelse med rygning er kræft og hjertesygdomme¹⁹. Men risiciene ved rygning behøver ikke at være de samme som risiciene ved at indtage nikotin uden tobak, såsom gennem fordampning af nikotinvæske eller tygning af nikotintyggegummi. Kardiovaskulær toksicitet af nikotinforbrug er betydeligt lavere end ved cigaretrygning²⁰. Kort og længerevarende nikotinbrug har en tendens til ikke at fremskynde arteriel plakaflejring²⁰ men kan stadig være en risiko på grund af nikotins vasokonstriktive virkninger²⁰. Endvidere er genotoksiciteten (derfor carcinogenicitet) af nikotin blevet testet. Visse analyser, der evaluerer genotoksicitet af nikotin, viser potentiel carcinogenicitet gennem kromosomafvigelser og søsterkromatidudveksling ved koncentrationer af nikotin, der kun er 2 til 3 gange højere end nikotinkoncentrationer i serum fra rygere.²¹. En undersøgelse af nikotins virkninger på humane lymfocytter viste dog ingen effekt²¹ men dette kan være unormalt i betragtning af faldet i DNA-skader forårsaget af nikotin, når det co-inkuberes med en nACh-receptorantagonist²¹ tyder på, at årsagen til oxidativt stress af nikotin kan være afhængig af aktivering af selve nACh-receptoren²¹.

Langvarig nikotinbrug kan forårsage desensibilisering af nACh-receptorer²² da endogent acetylcholin kan metaboliseres af acetylcholinesterase-enzymet, mens nikotin ikke kan, hvilket derfor fører til forlænget receptorbinding²². Hos mus udsat for nikotinholdig damp i 6 måneder var dopaminindholdet i frontal cortex (FC) signifikant øget, mens dopaminindholdet i striatum (STR) var signifikant reduceret²³. Der var ingen signifikant effekt på serotoninkoncentrationerne²³. Glutamat (en excitatorisk neurotransmitter) var moderat øget i både FC og STR og GABA (en hæmmende neurotransmitter var moderat nedsat i begge²³. Da GABA hæmmer dopaminfrigivelsen, mens glutamat øger den²³, den signifikante dopaminerge aktivering af den mesolimbiske vej²⁴ (associeret med belønning og adfærd²⁵) og frigørende virkning af nikotin på endogene opioider²⁶ kan forklare den høje afhængighed af nikotin og udvikling af afhængighedsskabende adfærd. Endelig kan stigningen i dopamin- og nACh-receptoraktivering forklare forbedringerne fra nikotin i motorisk respons i test af fokuseret og vedvarende opmærksomhed og genkendelseshukommelse²⁷.

***

Referencer:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nikotinbehandling af mild kognitiv svækkelse. Et 6-måneders dobbeltblindet klinisk pilotforsøg. Neurologi. 2012 10. januar; 78(2): 91-101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. og Gould TJ., 2002. Neuronale nikotiniske acetylcholinreceptorer: involvering i Alzheimers sygdom og skizofreni. Adfærdsmæssige og kognitive neurovidenskabelige anmeldelser. Bind: 1 nummer: 1, side(r): 5-20 Udgave offentliggjort: 1. marts 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 89594, Nicotine; [citeret 2021 8. maj]. Ledig fra: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologiske aspekter af sammenhængen mellem rygning og depression. Harv Rev Psykiatri. 2000 sep;8(3):99-110. PMID: 10973935. Tilgængelig online på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmakologi af nikotin: afhængighed, ryge-induceret sygdom og terapeutika. Årlig gennemgang af farmakologi og toksikologi, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Systemisk nikotin stimulerer dopaminfrigivelse i nucleus accumbens: re-evaluering af rollen af ​​N-methyl-D-aspartat-receptorer i det ventrale tegmentale område. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Aug;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D. (2004). Dopamin og stofmisbrug: Nucleus accumbens skalforbindelse. neurofarmakologi, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Pattedyrs nikotiniske acetylcholinreceptorer: fra struktur til funktion. Fysiologiske anmeldelser, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang og Neumann, 1980. Acetylcholinreceptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Tilgængelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Tilgået den 07. maj 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: Invers agonism and Functional Selectivity, International Journal of Neuropsychopharmacology, Bind 21, udgave 10, oktober 2018, sider 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Blomst, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Neuronal nikotinisk acetylcholinreceptorstruktur og funktion og respons på nikotin. International gennemgang af neurobiologi, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nikotiniske acetylcholinreceptormutationer. I: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., redaktører. Jaspers grundlæggende mekanismer for epilepsierne [Internet]. 4. udgave. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (USA); 2012. Tilgængelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Unik virkningsmekanisme for Alzheimers lægemidler på hjernens nikotiniske acetylcholin-receptorer og NMDA-receptorer. Biovidenskab, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Tobaksrygning og risikoen for Parkinsons sygdom. En 65-års opfølgning af 30,000 mandlige britiske læger. Neurologi. bind. 94 nr. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). Alzheimers sygdom: Målretning mod det kolinerge system. Aktuel neurofarmakologi, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Udvikling af nikotinagonister til behandling af Alzheimers sygdom. I: Giacobini E., Becker RE (red) Alzheimers sygdom. Fremskridt inden for Alzheimers sygdomsterapi. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Kognitive virkninger af nikotin: seneste fremskridt. Aktuel neurofarmakologi, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Sundhedseffekter af cigaretrygning. Tilgængelig online på https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Tilgået den 07. maj 2021.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Kardiovaskulær toksicitet af nikotin: Implikationer for brug af elektroniske cigaretter. Tendenser inden for kardiovaskulær medicin, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nikotin: Kræftfremkaldende egenskaber og virkninger på respons på kræftbehandling – en gennemgang. Grænser i onkologi, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Neuronal nikotinisk acetylcholinreceptorstruktur og funktion og respons på nikotin. International gennemgang af neurobiologi, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al 2019. Effekter af kronisk indånding af elektronisk cigaretdamp indeholdende nikotin på neurotransmittere i frontal cortex og striatum af C57BL/6 mus. Foran. Pharmacol., 12. august 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mesolimbisk dopaminaktivering - nøglen til nikotinforstærkning?. Ciba Foundation symposium, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbic Pathway. Tilgængelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Tilgået den 07. maj 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. og Neff N., 2011. Nikotin og endogene opioider: Neurokemiske og farmakologiske beviser. Neurofarmakologi. Bind 60, hæfte 7-8, juni 2011, side 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al. 2001. Effekt af nikotin på hjerneaktivering under udførelse af en arbejdshukommelsesopgave. Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***