''Det centrale dogme af molekylær biologi omhandler den detaljerede rest-for-rest-overførsel af sekventiel information fra DNA til protein via RNA. Den fastslår, at sådan information er ensrettet fra DNA til protein og ikke kan overføres fra protein til hverken protein eller nukleinsyre'' (Crick F., 1970).
Stanley Miller udførte eksperimenter i 1952 og et andet i 1959 for at forstå og dechifrere livets oprindelse i det oprindelige jordmiljø og levede indtil 2007. I hans tid blev DNA forstået som en vigtig biologisk molekyle, faktisk det vigtigste biologiske molekyle i form af informationspolymer. Miller så dog ud til helt at have savnet eksplicit at nævne 'nukleinsyrerelateret informationsmolekyle' i sine værker og tanker.
Et mærkeligt aspekt ved Millers eksperiment er, hvorfor han savnede at lede efter nukleinsyreinformationspolymer under tidlige jordforhold og kun fokuserede på aminosyrer? Er det fordi han ikke brugte fosfatforstadier, selvom fosfor sandsynligvis er til stede under primitive vulkanudbrudsforhold? Eller antog han det protein kunne kun være den informative polymer og derfor kun ledte efter aminosyrer? Var han overbevist om, at protein er grundlaget for livets oprindelse og derfor kun ledte efter eksistensen af aminosyrer i sit eksperiment eller det faktum, at proteiner udfører alle funktionerne i den menneskelige krop og er grundlaget for, hvad vi er fænotypisk og dermed er mere vigtige end nukleinsyrer, som han måske troede på det tidspunkt?
Der var meget kendt om proteiner og deres funktionalitet for 70 år siden og mindre om nukleinsyre på det tidspunkt. Da proteiner er ansvarlige for alle biologiske reaktioner i kroppen, mente Miller derfor, at de skulle være informationsbærere; og ledte derfor kun efter byggesten af protein i sine eksperimenter. Det er sandsynligt, at nukleinsyrebyggeblokke også blev dannet, men var til stede i sådanne spormængder, at de ikke kunne påvises på grund af mangel på sofistikeret instrumentering.
DNA struktur blev afsløret et år senere i 1953, der foreslog en dobbelt spiralstruktur for DNA og talte om dets replikative egenskaber. Dette fødte den berømte 'Centralt dogme of Molecular Biology' i 1970 af den kendte videnskabsmand Francis Crick!1 Og videnskabsmænd blev så indstillet på og blev overbevist af det centrale dogme, at de ikke så sig tilbage efter nukleinsyreprækursorer under primitive jordforhold.
Historien ser ikke ud til at ende med Miller; ingen ser ud til at have ledt efter nukleinsyreprækursorer under primitive jordforhold i meget lang tid - noget meget overraskende i denne hurtige videnskabsfase. Selvom der er rapporter om syntese af adenin i en præbiotisk sammenhæng2 men væsentlige rapporter om præbiotisk syntese af nukleotid-prækursorer var fra Sutherland3 i 2009 og frem. I 2017 forskere4 simulerede lignende reducerende forhold som brugt af Miller og Urey til at producere RNA-nukleobaser ved hjælp af elektriske udladninger og højeffekt laserdrevne plasmapåvirkninger.
Hvis Miller faktisk havde tænkt på protein som informationspolymer, opstår spørgsmålet: "Er protein virkelig en informationspolymer"? Efter næsten et halvt århundredes dominans af det 'centrale dogme' får vi Koonins papir at se5 fra 2012 med titlen 'Står det centrale dogme stadig? Historien om prion, et fejlfoldet protein, der forårsager sygdom, er et eksempel på det. Hvorfor det fejlfoldede prionprotein i kroppen ikke udløser immunrespons og/eller elimineres fra systemet? I stedet begynder dette fejlfoldede protein at gøre andre proteiner, der ligner det, så "dårlige", som det er tilfældet ved CZD-sygdom. Hvorfor "gode" proteiner bliver styret/dikteret af det andet "dårlige" protein, der skal foldes forkert, og hvorfor det cellulære maskineri ikke stopper det? Hvilken information har dette fejlfoldede protein, der "overføres" til andre lignende proteiner, og de begynder at virke uregelmæssigt? Ydermere viser prioner ekstremt usædvanlige egenskaber, især ekstraordinær resistens over for behandling, der inaktiverer selv de mindste nukleinsyremolekyler såsom højdosis UV-bestråling6. Prioner kan ødelægges ved forvarmning ved temperaturer over 100°C i nærværelse af rengøringsmidler efterfulgt af enzymatisk behandling7.
Undersøgelser i gær har vist, at prionproteiner har et uordnet prionbestemmende domæne, der udløser dets konformationelle overgang fra godt til "dårligt" protein8. Prionkonformationen dannes spontant ved en lav frekvens (i størrelsesordenen 10-6)9 og skift til og fra priontilstanden stiger under stressforhold10. Mutanter er blevet isoleret i heterologe priongener med meget højere frekvens af priondannelse11.
Antyder ovenstående undersøgelser, at fejlfoldede prionproteiner videregiver information til andre proteiner og muligvis kan vende tilbage til DNA for at udløse mutationer i priongenerne? Genetisk assimilering af prionafhængig fænotypisk arvelighed tyder på, at det kan være muligt. Men indtil dato er omvendt translation (protein til DNA) ikke blevet opdaget, og det synes meget usandsynligt, at det nogensinde vil blive opdaget på grund af den stærke indflydelse fra centrale dogmer og potentiel mangel på finansiering til sådanne bestræbelser. Det er dog tænkeligt, at de underliggende molekylære mekanismer for kanalen for informationsoverførsel fra protein til DNA er helt anderledes end den hypotetiske omvendte translation og kan komme frem på et tidspunkt. Det er et svært spørgsmål at besvare dette, men den frie uindskrænkede ånd af undersøgelse er bestemt kendetegnende for videnskaben, og det at blive gift med et dogme eller en kult er en forbannelse for videnskaben og har potentialet til at programmere tænkning i det videnskabelige samfund.
***
Referencer:
1. Crick F., 1970. Central Dogma of Molecular Biology. Nature 227, 561-563 (1970). DOI: https://doi.org/10.1038/227561a0
2. McCollom TM., 2013. Miller-Urey and Beyond: Hvad har vi lært om præbiotiske organiske syntesereaktioner i de sidste 60 år? Årlig gennemgang af jord- og planetvidenskab. bind. 41:207-229 (Bindets udgivelsesdato maj 2013) Først udgivet online som en anmeldelse på forhånd den 7. marts 2013. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-earth-040610-133457
3. Powner, M., Gerland, B. & Sutherland, J., 2009. Syntese af aktiverede pyrimidinribonukleotider under præbiotisk plausible forhold. Nature 459, 239-242 (2009). https://doi.org/10.1038/nature08013
4. Ferus M, Pietrucci F, et al 2017. Dannelse af nukleobaser i en Miller-Urey-reducerende atmosfære. PNAS 25. april 2017 114 (17) 4306-4311; første gang offentliggjort 10. april 2017. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1700010114
5. Koonin, EV 2012. Står det centrale dogme stadig?.Biol Direct 7, 27 (2012). https://doi.org/10.1186/1745-6150-7-27
6. Bellinger-Kawahara C, Cleaver JE, Diener TO, Prusiner SB: Oprensede scrapie prioner modstår inaktivering ved UV-bestråling. J Virol. 1987, 61 (1): 159-166. Tilgængelig online på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3097336/
7. Langeveld JPM, Jeng-Jie Wang JJ, et al. 2003. Enzymatisk nedbrydning af prionprotein i hjernestamme fra inficeret kvæg og får. The Journal of Infectious Diseases, bind 188, hæfte 11, 1. december 2003, side 1782–1789. DOI: https://doi.org/10.1086/379664.
8. Mukhopadhyay S, Krishnan R, Lemke EA, Lindquist S, Deniz AA: En naturligt udfoldet gær prionmonomer vedtager et ensemble af kollapsede og hurtigt fluktuerende strukturer. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (8): 2649-2654. 10.1073/pnas.0611503104..DOI:: https://doi.org/10.1073/pnas.0611503104
9. Chernoff YO, Newnam GP, Kumar J, Allen K, Zink AD: Beviser for en proteinmutator i gær: rolle af den Hsp70-relaterede chaperone ssb i dannelse, stabilitet og toksicitet af [PSI] prion. Mol Cell Biol. 1999, 19 (12): 8103-8112. DOI: https://doi.org/10.1128/mcb.19.12.8103
10. Halfmann R, Alberti S, Lindquist S: Prioner, proteinhomeostase og fænotypisk diversitet. Trends Cell Biol. 2010, 20 (3): 125-133. 10.1016/j.tcb.2009.12.003.DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.12.003
11. Tuite M, Stojanovski K, Ness F, Merritt G, Koloteva-Levine N: Cellulære faktorer, der er vigtige for de novo-dannelsen af gær prioner. Biochem Soc Trans. 2008, 36 (Pt 5): 1083-1087.DOI: https://doi.org/10.1042/BST0361083
***
Kommentarer er lukket.