MM3122: En ledende kandidat for nyt antiviralt lægemiddel mod COVID-19

TMPRSS2 er et vigtigt lægemiddelmål til at udvikle antivirale lægemidler mod COVID-19. MM3122 er en ledende kandidat, der har vist lovende resultater in vitro og i dyremodeller.  

Hunt er i gang med at opdage roman antiviral stoffer mod COVID-19, en sygdom, der har skabt kaos i de sidste 2 år og har bragt økonomierne i flere lande i verden. ACE2-receptor og type 2 transmembrane serinproteaser (TMPRSS2) repræsenterer begge fremragende mål for lægemiddelopdagelse, da de begge letter virusindtrængning i lungeepitelceller¹. Det receptorbindende domæne (RBD) af SARS-CoV-2 vira binder sig til ACE2-receptoren, og TMPRSS2-proteinet hjælper med at spalte virusets spike (S)-protein og derved initierer viral indtrængen og hjælper også med at flygte fra immunsystemet². Denne oversigtsartikel vil fokusere på rollen og udtrykket af TMPRSS2 i den menneskelige befolkning, og hvorfor det præsenterer sig som et attraktivt terapeutisk mål for udvikling af inhibitorer og udvikling af MM3122³, en novelle medicin der virker som en TMPRSS2-hæmmer. 

TMPRSS2 tilhører et medlem af serinproteasefamilien og er ansvarlig for adskillige patologiske og fysiologiske processer, der finder sted i menneskekroppen. TMPRSS2 spalter og aktiverer SARS-CoV-2 Spike-proteinet under membranfusion og øger derved viral indtræden i værtscellerne. Undersøgelser har forbundet de genetiske forskelle, kønsforskelle og udtryksmønstre af TMPRSS2 med modtageligheden og sværhedsgraden af Covid-19 sygdom. Det har vist sig, at TMPRSS2-aktiviteten var højere i den italienske befolkning end de østasiatiske og europæiske modparter, hvilket førte til en højere grad af dødelighed og sværhedsgraden af ​​COVID-19-sygdommen i Italien⁴. Derudover stiger udtryk for TMPRSS2 med alderen, hvilket gør ældre mennesker mere sårbare over for COVID-19⁵. En anden undersøgelse viste, at højere testosteronniveauer er forbundet med øget TMPRSS2-ekspression¹, hvilket gør den mandlige befolkning mere sårbar over for COVID-19 i modsætning til kvinder i den ældre aldersgruppe. Den højere ekspression af TMPRSS2 har været impliceret i udviklingen af ​​prostatacancer hos mænd⁶. 

Udviklingen af ​​MM3122 var baseret på rationel strukturel baseret medicin design. Dette tilhører klassen af ​​forbindelser kendt som ketobenzothiazoler, som er strukturelt adskilte og udviser forbedret aktivitet i forhold til de eksisterende kendte inhibitorer såsom Camostat og Nafamostat. MM3122 havde en IC₅₀ (halvmaksimal inhiberende koncentration) på 340 pM (picomolær) mod rekombinant udtrykt TMPRSS2-protein og en EC₅₀ på 74 nM i inhibering af cytopatiske virkninger induceret af SARS-CoV-2-virus i Calu-3-celler³. Baseret på museundersøgelser udviser MM3122 fremragende metabolisk stabilitet og sikkerhed og har en halveringstid på 8.6 timer i plasma og 7.5 timer i lungevævet. Disse egenskaber, sammen med dens effektivitet in vitro, gør MM3122 til en egnet kandidat til yderligere in vivo evaluering, hvilket fører til et lovende lægemiddel til behandling af COVID-19. 

***

Referencer:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetisk modtagelighed for COVID-19: en systematisk gennemgang af aktuelle beviser. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Celleindgangsmekanismer af SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences maj 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. En ny klasse af TMPRSS2-hæmmere blokerer kraftigt SARS-CoV-2 og MERS-CoV viral indtræden og beskytter humane epitel-lungeceller. PNAS 26. oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Genetiske varianters og genekspressions rolle i følsomheden og sværhedsgraden af ​​COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Alders- og kønsforskelle i ACE2 og TMPRSS2 udtryk i orale epitelceller. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "En gennemgang af udtryk, patologiske roller og hæmning af TMPRSS2, serinproteasen ansvarlig for aktivering af SARS-CoV-2-spidsprotein", Scientifica, vol. . 2021, artikel-id 2706789, 9 sider, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***