Ketoners potentielle terapeutiske rolle i Alzheimers sygdom

Et nyligt 12 ugers forsøg, der sammenlignede en normal kulhydratholdig diæt med den ketogene diæt hos patienter med Alzheimers sygdom, opdagede, at de, der gennemgik en ketogen diæt, øgede deres livskvalitet og daglige livsaktiviteter, mens de også øgede kognitive funktionsmål..

Alzheimers sygdom er den mest almindelige neurodegenerative sygdom, som væsentligt forringer hukommelsen og påvirker adfærd negativt¹. Opbygning af beta-amyloid plak i hjernen er den klassiske fænotype af sygdommen og menes at være årsagen til sygdommen. Men behandling af plakopbygningen ser ikke ud til at helbrede sygdommen, derfor menes det, at dette blot kan være et symptom, der ses i sygdommen¹. Nyere forskning udforsker sammenhængen mellem glykolytisk og ketolytisk genekspression (metabolismen af ​​glukose og ketoner kan give energi til hjerneceller) i post-mortem hjerner af mennesker med Alzheimers sygdom.

Udvikling af Alzheimers sygdom (AD) er stærkt korreleret til reduktionen i glukoseforbruget i hjernen¹. En ketogen diæt og tilskud af ketoner giver lindring i AD, sandsynligvis på grund af at give en alternativ energikilde til glucose.

I oligodendrocytter (producenter af myelinskeder, som isolerer neuron-axoner), både glykolytiske og ketolytiske gen udtryk var væsentligt formindsket¹. Desuden viste neuroner også en moderat nedregulering i ketolytisk genekspression, men astrocytter (med adskillige funktioner, såsom strukturel støtte) og mikroglia (en type immuncelle) viste ikke signifikant dysfunktion i ketolytisk genekspression¹.

Et specifikt gen, der koder for enzymet, phosphofructokinase, var signifikant nedreguleret¹. Dette enzym begrænser hastigheden af ​​glykolyse¹ og derfor kan frigivelsen af ​​energi fra glukose, og dermed brugen af ​​fructose-1,6-bisphosphat, som er molekylet skabt af virkningen af ​​dette enzym, hjælpe med at behandle svækkelsen af ​​glykolyse i AD, da det hjælper med at bevare hjernens glukosemetabolisme under eksperimentel sepsis². Fructose-1,6-bisphosphat er kendt for at have neurobeskyttende virkninger³.

Den terapeutiske brug af ketoner gennem en ketogen diæt og ketontilskud kan hjælpe med at "udfylde energigabet" i hjerneceller hos AD-patienter, hvor glukose i sig selv ikke kan opfylde energibehovet. Et 12 ugers forsøg, der sammenlignede en normal kulhydratholdig diæt med den ketogene diæt hos AD-patienter, opdagede, at de, der gennemgik en ketogen diæt, øgede deres livskvalitet og daglige livsaktiviteter, mens de også øgede kognitive funktionsmål.⁴. Dette skyldtes sandsynligvis de betydelige serumstigninger i ketonen, beta-hydroxybutyrat, som steg fra 0.2 mmol/l til 0.95 mmol/l, og derved gav mere energi til hjernen⁴, og potentielt på grund af forbedringen af ​​beta-amyloid plaque clearing proteiner fra ketonlegemer⁵. I anden halvdel af denne behandlingsperiode skete der en vis vending af den ketogene diæts forbedringer i resultater, hvilket antages at skyldes indførelsen af ​​COVID-restriktioner, som fandt sted under forsøget⁴. Men sammenlignet med kontroldiæten havde den ketogene diæt stadig massivt overlegne resultater ved afslutningen af ​​forsøget og havde stadig en samlet mindre positiv effekt fra begyndelsen til slutningen af ​​forsøget⁴, hvilket tyder på potentiel brug for AD.

***

Referencer:

1. Saito, ER, Miller, JB, Harari, O, et al. Alzheimers sygdom ændrer oligodendrocytisk glykolytisk og ketolytisk genekspression. Alzheimers demens. 2021; 113. https://doi.org/10.1002/alz.12310  
2. Catarina A., Luft C., et al 2018. Fructose-1,6-bisphosphat bevarer glukosemetabolismens integritet og reducerer reaktive oxygenarter i hjernen under eksperimentel sepsis. Hjerneforskning. Bind 1698, 1. november 2018, side 54-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.06.024 
3. Seok SM, Kim JM, Park TY, Baik EJ, Lee SH. Fructose-1,6-bisphosphat forbedrer lipopolysaccharid-induceret dysfunktion af blod-hjerne-barrieren. Arch Pharm Res. 2013 sep;36(9):1149-59. doi: https://doi.org/10.1007/s12272-013-0129-z  Epub 2013 20. april. PMID: 23604722. 
4. Phillips, MCL, Deprez, LM, Mortimer, GMN et al. Randomiseret crossover-forsøg af en modificeret ketogen diæt i Alzheimers sygdom. Alz Res terapi 13, 51 (2021). https://doi.org/10.1186/s13195-021-00783-x 
5. Versele R., Corsi M., et al  2020. Ketonlegemer fremmer amyloid-β_1-40 Clearance i en menneskelig in vitro blod-hjernebarrieremodel. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(3), 934; DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21030934  

***