Human Genome Projektet viste, at ~1-2% af vores genom laver funktionelle proteiner, mens rollen for de resterende 98-99% forbliver gådefuld. Forskere har forsøgt at afdække mysterierne omkring det samme, og denne artikel kaster lys over vores forståelse af dets rolle og implikationer for menneskelig sundhed og sygdomme.
Fra det tidspunkt Human Genome Projektet (HGP) blev afsluttet i april 20031, mente man, at ved at kende hele rækkefølgen af menneskelig genom, der består af 3 milliarder basepar eller 'bogstavpar', genom vil være en åben bog, ved hjælp af hvilken forskere ville være i stand til at præcisere, hvordan en kompleks organisme som en menneskelig være værker, som i sidste ende vil føre til at finde vores dispositioner for forskellige slags sygdomme, øge vores forståelse af, hvorfor sygdom opstår, og også finde kur mod dem. Situationen blev dog meget forvirret, da forskerne kun var i stand til at dechifrere en del af det (kun ~1-2%), hvilket laver funktionelle proteiner, der bestemmer vores fænotypiske eksistens. Rollen af 1-2% af DNA'et til at lave funktionelle proteiner følger det centrale dogme inden for molekylærbiologi, som siger, at DNA først kopieres for at lave RNA, især mRNA ved en proces kaldet transkription efterfulgt af produktion af protein af mRNA ved translation. På molekylærbiologens sprog er denne 1-2 % af menneskelig genom koder for funktionelle proteiner. De resterende 98-99% omtales som 'junk-DNA' eller 'mørk' noget' som ikke producerer nogen af de ovennævnte funktionelle proteiner og medbringes som en 'bagage' hver gang a menneskelig væsen er født. For at forstå rollen for de resterende 98-99% af genom, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) projekt2 blev lanceret i september 2003 af National Human Genome Forskningsinstituttet (NHGRI).
ENCODE-projektets resultater har afsløret, at størstedelen af mørket noget'' består af ikke-kodende DNA-sekvenser, der fungerer som essentielle regulatoriske elementer ved at tænde og slukke for gener i forskellige typer celler og på forskellige tidspunkter. De rumlige og tidsmæssige handlinger af disse regulatoriske sekvenser er stadig ikke helt klare, da nogle af disse (regulatoriske elementer) er placeret meget langt væk fra det gen, de virker på, mens de i andre tilfælde kan være tæt på hinanden.
Sammensætningen af nogle af regionerne i menneskelig genom var kendt allerede før lanceringen af Human Genome Projekt i, at ~8% af menneskelig genom er afledt af viral genomer indlejret i vores DNA som menneskelig endogene retrovira (HERV'er)3. Disse HERV'er har været impliceret i at give medfødt immunitet til mennesker ved at fungere som regulerende elementer for gener, der styrer immunfunktionen. Den funktionelle betydning af disse 8 % blev bekræftet af resultaterne af ENCODE-projektet, som antydede, at størstedelen af de mørke noget fungerer som regulerende elementer.
Ud over ENCODE-projektets resultater er en stor mængde forskningsdata tilgængelig fra de sidste to årtier, hvilket tyder på en plausibel regulatorisk og udviklingsmæssig rolle for 'mørket' noget'. Ved brug af Genome-wide association studies (GWAS), det er blevet identificeret, at størstedelen af de ikke-kodende regioner af DNA er forbundet med almindelige sygdomme og træk4 og variationer i disse regioner fungerer til at regulere begyndelsen og sværhedsgraden af et stort antal komplekse sygdomme såsom kræft, hjertesygdomme, hjernesygdomme, fedme, blandt mange andre5,6. GWAS-undersøgelserne har også afsløret, at størstedelen af disse ikke-kodende DNA-sekvenser i genomet bliver transskriberet (konverteret til RNA fra DNA, men ikke oversat) til ikke-kodende RNA'er, og forstyrrelse af deres regulering fører til forskellige sygdomsfremkaldende virkninger7. Dette tyder på evnen af ikke-kodende RNA'er til at spille en regulerende rolle i udviklingen af sygdommen8.
Yderligere forbliver noget af det mørke stof som ikke-kodende DNA og fungerer på en regulerende måde som forstærkere. Som ordet antyder, fungerer disse forstærkere ved at øge (øge) ekspressionen af visse proteiner i cellen. Dette er blevet vist i en nylig undersøgelse, hvor de forstærkende virkninger af en ikke-kodende region af DNA gør patienter modtagelige for komplekse autoimmune og allergiske sygdomme såsom inflammatorisk tarmsygdom9,10, hvilket fører til identifikation af et nyt potentielt terapeutisk mål til behandling af inflammatoriske sygdomme. Forstærkerne i det 'mørke stof' har også været impliceret i hjernens udvikling, hvor undersøgelser på mus har vist, at deletionen af disse områder fører til abnormiteter i hjernens udvikling11,12. Disse undersøgelser kan hjælpe os til bedre at forstå de komplekse neurologiske sygdomme som Alzheimers og Parkinsons. 'Mørkt stof' har også vist sig at spille en rolle i udviklingen af blodkræft13 såsom kronisk myelocytisk leukæmi (CML) og kronisk lymfatisk leukæmi (CLL).
Således repræsenterer 'mørk stof' en vigtig del af menneskelig genom end tidligere indset og har direkte indflydelse menneskelig sundhed ved at spille en regulerende rolle i udviklingen og opståen af menneskelig sygdomme som beskrevet ovenfor.
Betyder det, at hele 'mørke stof' enten transskriberes til ikke-kodende RNA'er eller spiller en forstærkerrolle som ikke-kodende DNA ved at fungere som regulerende elementer forbundet med disposition, opståen og variationer i de forskellige sygdomme, der forårsager mennesker? De undersøgelser, der er udført indtil nu, viser en stærk overvægt for den samme og mere forskning i de kommende år, vil hjælpe os nøjagtigt at afgrænse funktionen af hele det 'mørke stof', som vil føre til identifikation af nye mål i håbet om at finde kur mod invaliderende sygdomme, der påfører menneskeheden.
***
Referencer:
1. "Fuldførelse af menneskeligt genomprojekt: ofte stillede spørgsmål". Nationalt menneske Genome Forskningsinstituttet (NHGRI). Tilgængelig online på https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Tilgået den 17. maj 2020.
2. Smith D., 2017. De mystiske 98%: Forskere ser efter at kaste lys over det 'mørke genom'. Tilgængelig online på https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Tilgået den 17. maj 2020.
3. Soni R., 2020. Mennesker og vira: En kort historie om deres komplekse forhold og implikationer for COVID-19. Scientific European Udgivet 08. maj 2020. Tilgængelig online på http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Tilgået den 18. maj 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Systematisk lokalisering af almindelig sygdomsassocieret variation i regulatorisk DNA. Videnskab. 2012 Sep 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Et katalog over publicerede Genome-Wide Association Studies. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al. 2009. Potentielle ætiologiske og funktionelle implikationer af genomomfattende associationsloci for menneskelige sygdomme og egenskaber. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y og Kapranov P. Mørkt stof RNA belyser puslespillet i genom-dækkende associationsstudier. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Afdække rollen af genomisk "mørkt stof" i menneskelig sygdom. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babraham Institute 2020. Afdækning af, hvordan 'mørk stof'-regioner i genomet påvirker inflammatoriske sygdomme. Opslået 13. maj 2020. Tilgængelig online på https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Tilgået den 14. maj 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. En distal forstærker med risiko locus 11q13.5 fremmer undertrykkelse af colitis af Treg-celler. Natur (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Ultrakonserverede forstærkere er nødvendige for normal udvikling. Celle 172, udgave 3, P491-499.E15, 25. januar 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. 'Mørkt stof' DNA påvirker hjernens udvikling DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Mørkt stof betyder noget: Diskriminering af subtile blodkræftformer ved hjælp af den mørkeste DNA DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
