Potentiel brug for nye GABA-målrettede stoffer i alkoholbrugsforstyrrelser

Brug af GABA_B (GABA type B) agonist, ADX71441, forårsagede i prækliniske forsøg signifikante reduktioner i alkoholindtagelsen. Stoffet reducerede kraftigt motivationen til at drikke og alkohol-søgende adfærd.

Gamma-aminosmørsyre (GABA) er den vigtigste hæmmende neurotransmitter¹. GABA er en af ​​de neurotransmittere, som har sin signalering påvirket af alkohol² og det er vigtigt for manifestationen af ​​alkohols fysiologiske virkninger. En nylig udforskning af en roman GABA_B (GABA type B) receptor positiv allosterisk modulator (et molekyle, der binder til et område på en receptor uden for det aktive sted for at øge molekylernes evne til at binde sig til receptoren og dermed øge aktiveringen af ​​receptoren) viser lovende fordele ved behandling alkohol brugsforstyrrelse¹.

GABA type A (GABA_A) receptor er også involveret i virkningerne af alkohol på centralnervesystemet (CNS), da ethanol øger virkningen af ​​GABA ved GABA_A receptorer³. Dette understøttes af opdagelsen af, at benzodiazepinen, flumazenil, som er en negativ allosterisk modulator af GABA._A receptor (et molekyle, der binder sig til et område på en receptor uden for det aktive sted for at mindske molekylernes evne til at binde sig til receptoren og dermed mindske aktiveringen af ​​receptoren), reverserer de berusende virkninger af ethanol³. Desuden fjerner flumazenil også stigningen i aggression og søvnighed oplevet fra alkohol³ viser, at GABA_A receptor er også stærkt involveret i alkohols fysiologiske virkninger og er et effektivt mål til at blokere ethanol-inducerede adfærdsændringer.

GABA's rolle_B receptor i alkoholbrug er også blevet undersøgt, og en GABA_B receptoragonist baclofen er blevet godkendt som behandling for alkoholmisbrug i Frankrig¹. GABA_B receptoragonister forårsager krampestillende og angstdæmpende virkninger, og baclofen bruges til at behandle spasticitet¹. Baclofen reducerer motivationen hos gnavere til selv at administrere vanedannende stoffer, sandsynligvis på grund af dets observerede effekt med at reducere morfin-, kokain- og nikotin-induceret dopaminfrigivelse i nucleus accumbens¹ hvor dopaminfrigivelse forårsager forstærkning af vanedannende adfærd⁴. Men på trods af GABA_B agonist baclofens evne til at hjælpe med at behandle alkoholmisbrug¹, baclofen har forskellige bivirkninger såsom sedation og toleranceudvikling, hvilket tyder på, at GABA_B receptor positive allosteriske modulatorer (PAM'er) kan fortjene forsøg for at søge et lægemiddel med et bedre terapeutisk indeks¹.

En roman GABA_B PAM, ADX71441, i gnaverforsøg forårsagede betydelige reduktioner i alkoholindtagelsen (op til 65 % med den højeste dosis på 200 mg/kg)¹. Stoffet reducerede kraftigt motivationen til at drikke og alkohol-søgende adfærd¹, hvilket tyder på hæmning af alkohol-induceret dopaminrespons og derfor reduceret afhængighed. ADX71441 forårsagede også en signifikant reduktion i alkoholsøgning forårsaget af alkoholprædiktive miljøer og eksponering for stress, hvilket tyder på terapeutisk brug til at forhindre tilbagefald af alkoholforbrug, da mere end 50 % af patienterne får tilbagefald på kun 3 måneder¹. Prækliniske undersøgelser tyder på GABAs overlegenhed_B PAM'er med hensyn til effekt til bivirkninger. Dette berettiger yderligere forskning og test for at frembringe nye lægemidler til behandling af alkoholmisbrug¹ , og derved reducere alkoholmisbruget, der forårsager en enorm byrde for sundhed og økonomisk velvære over hele verden.

***

Referencer:  

1. Eric Augier, seneste fremskridt i potentialet for positive allosteriske modulatorer af GABA_B Receptor til behandling af alkoholforbrugsforstyrrelser, Alkohol og alkoholisme, bind 56, udgave 2, marts 2021, side 139-148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmittere i alkoholisme: En gennemgang af neurobiologiske og genetiske undersøgelser. Indisk tidsskrift for menneskelig genetik, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). GABAA-receptorernes rolle i at mediere virkningerne af alkohol i centralnervesystemet. Tidsskrift for psykiatri & neurovidenskab: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Tilgængelig på https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***