Selegilines brede vifte af potentielle terapeutiske effekter

Selegilin er en irreversibel monoaminoxidase (MAO) B-hæmmer¹. Monoamin neurotransmittere, såsom serotonin, dopamin og noradrenalin, er derivater af aminosyrer². Enzymet monoaminoxidase A (MAO A) oxiderer (nedbryder) primært serotonin og noradrenalin i hjernen, mens monoaminoxidase B (MAO B) primært oxiderer phenylethylamin, methylhistamin og tryptamin³. MAO A og B nedbryder begge dopamin og tyramin³. Hæmning af MAO'er øger mængden af ​​monoamin neurotransmittere i hjernen ved at forhindre deres nedbrydning³. MAO-hæmmere (MAO-hæmmere) kan være selektive over for enten A- eller B-variant af enzymet ved lave doser, men har tendens til at miste selektivitet til en specifik MAO ved højere doser³. Desuden kan MAO-hæmmere binde til MAO reversibelt eller irreversibelt for at hæmme enzymets virkning⁴, hvor sidstnævnte har tendens til at være mere potent.

MAO-hæmmere er reduceret i brug over tid på grund af udviklingen af ​​lægemidler, der selektivt retter sig mod forskellige neurotransmittere, da MAO-hæmmere kan forårsage øget tyramin på grund af at hæmme dets nedbrydning, og tyramin-induceret hypertensiv krise kan forekomme.⁵. På grund af denne risiko skal en patients kost overvåges nøje for tyraminrige fødevarer, hvilket er ubelejligt, og mange lægemiddelinteraktioner kan forekomme, når en MAO-hæmmer bruges sammen med et andet lægemiddel, som påvirker neurotransmitterniveauer, som kan være potentielt farlige, såsom i tilfælde af meget høj serotonin eller serotonin syndrom⁶.

Selegilin er en gammel opdagelse, og blev først syntetiseret i 1962¹. Det retter sig selektivt mod MAO B ved lave doser og ser heller ikke ud til at øge tyraminniveauerne farligt, hvilket forårsager hypertension når det indtages sammen med tyraminrige fødevarer; i stedet reducerer det generelt blodtrykket¹. Desuden er det ikke levertoksisk og ser ud til at øge den forventede levetid i Parkinsons sygdom (PD) patienter¹. I en undersøgelse forsinkede det behovet for levodopa ved PD med omkring 9 måneder sammenlignet med antioxidant tocopherol, sandsynligvis på grund af dopaminforøgende virkninger af lægemidlet som set i post-mortem hjerner hos selegilinpatienter med forhøjede dopaminniveauer¹. Derudover reducerer selegilin i sig selv oxidativ stress, der fungerer som et neurobeskyttende middel med neurotrofisk og antiapoptotisk aktivitet¹.

Selegilin forbedrer også motoriske funktioner, hukommelsesfunktioner og intelligens hos PD-patienter⁷. Hos børn med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) reducerede selegilin ADHD-symptomer ved at forbedre adfærd, opmærksomhed og indlæring af ny information uden bemærkede bivirkninger⁸. Hos unge med depression ses en signifikant reduktion af depressive symptomer ved transdermal administration af selegilin⁹. Når det bruges til at behandle svær depressiv lidelse (MDD), snarere end at forårsage seksuelle bivirkninger som moderne serotonineksponeringsforøgende antidepressiva¹⁰, havde selegilin en positiv effekt, hvilket øgede scoren på de fleste seksuelle funktionstests¹¹ sandsynligvis på grund af dets dopaminerge virkninger.

MAO-B-hæmmere såsom selegilin og rasagilin har tendens til at bremse udviklingshastigheden af ​​neurodegenerative sygdomme¹, og begge har tendens til at have lignende effekt ved behandling af PD¹². I en musemodel udviste selegilin imidlertid antidepressive virkninger i modsætning til rasagilin, selv når begge lægemidler var dosismatchede for MAO-hæmning¹³, hvilket tyder på selv ikke-MAO-hæmningsrelaterede fordele ved selegilin. Selegilin øgede også synaptisk plasticitet i den mediale præfrontale cortex hos mus med efterlignet PD¹³, potentielt på grund af lægemidlets observerede positive effekt på neurotrofiske faktorer såsom nervevækstfaktor, hjerneafledt neurotrofisk faktor og gliacelleafledt neurotrofisk faktor¹⁴. Endelig kan selegilin differentieres som en unik MAO-hæmmer på grund af dets interessante metabolitter, som omfatter l-amfetamin-lignende og l-metamfetamin¹⁵, hvilket kan bidrage til selegilins unikke effekter. På trods af disse metabolitter er der blevet foreslået brug til behandling af psykostimulerende midler og rygestop, da selegilin menes at have lavt misbrugspotentiale i kliniske omgivelser¹⁵.

***

Referencer:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegilin: et molekyle med innovativt potentiale. Journal of neural transmission (Wien, Østrig: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamin. Tilgængelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Monoaminoxidasehæmmere (MAOI) [Opdateret 2020 22. august]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Ledig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Monoaminoxidasehæmmere: reversible og irreversible. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Tilgængelig online på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS, & Yeragani, VK (2009). Hypertensiv krise og ost. Indisk tidsskrift for psykiatri, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Monoaminoxidasehæmmer. Tilgængelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Effekt af selegilin på kognitive funktioner i Parkinsons sygdom. J Assoc Læger Indien. 1999 Aug;47(8):784-6. PMID: 10778622. Tilgængelig online på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Placebokontrolleret undersøgelse, der undersøger virkningerne af selegilin hos børn med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 aug;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). En dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af selegilin transdermalt system hos deprimerede unge. Tidsskrift for børn og unges psykofarmakologi, 24(6), 311-317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Seksuel dysfunktion i selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI'er) og potentielle løsninger: En narrativ litteraturgennemgang. Den mentale sundhedskliniker, 6(4), 191-196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Symptomer på seksuel dysfunktion hos patienter behandlet for svær depressiv lidelse: en metaanalyse, der sammenligner selegilin transdermalt system og placebo ved hjælp af en patientbedømt skala. J Clin Psykiatri. 2007 Dec;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Sammenligning af selegilin- og rasagilinterapier ved Parkinsons sygdom: En virkelighedsundersøgelse. Klinisk neurofarmakologi, 39(5), 227-231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J og Muraoka S. 2019. Selegilin genvinder synaptisk plasticitet i den mediale præfrontale cortex og forbedrer tilsvarende depressionslignende adfærd i en musemodel for Parkinsons sygdom. Foran. Opfør dig. Neurosci., 02. august 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegilin og desmethylselegilin stimulerer NGF-, BDNF- og GDNF-syntese i dyrkede museastrocytter. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Dec 29;279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). En sammenligning af stofsøgningsadfærd opretholdt af D-amfetamin, L-deprenyl (selegilin) ​​og D-deprenyl under en andenordens tidsplan hos egernaber. Psykofarmakologi, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***