Ny lægemiddelterapi til at helbrede døvhed

Forskere har med succes behandlet arveligt høretab hos mus ved hjælp af et lille molekyle af et lægemiddel, der fører til håb om nye behandlinger for døvhed

Høretab el døvhed er forårsaget af genetisk arv hos mere end 50 procent af mennesker. Det er den mest almindelige fødselsdefekt, som kan ufødte babyer. Arvelige genetiske forhold er ansvarlige for medfødt høretab og bidrage til mere 50 % tilfælde af døvhed hos nyfødte og spædbørn. Sådanne høretab påvirker medlemmer inden for en familie, da en person kan arve en muteret gen eller gener eller et uønsket gen, der forårsager dette tab. Det arvelige høretab, der er til stede ved fødslen, ledsager også andre sundhed problemer som problem med syn og balance i mindst 30 procent af tilfældene. Selv når et afkom ikke udviser en høreforstyrrelse, kan han eller hun arve genmutationen. Det betyder, at personen er bærer. En bærer af en uønsket genmutation kan give den videre til fremtidige afkom, som så kan opleve høretab. Denne døvhed er stort set uhelbredelig.

I en undersøgelse offentliggjort i Cell, forskere ved University of Iowa og National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, har for første gang opdaget et lille molekyle lægemiddel, som kan bevare hørelsen hos mus, der lider af arvelig progressiv menneskelig døvhed. Forskere var i stand til delvist at genoprette hørelsen ved mindre lydfrekvenser og også redde få af de "sansehårceller" i det indre øre. Denne undersøgelse har ikke kun kastet lys over den nøjagtige molekylære mekanisme, som understreger denne særlige type genetisk døvhed (kaldet DFNA27), men foreslår en potentiel lægemiddelbehandling for den.

Undersøgelsen begyndte, da forskere forsøgte at analysere det genetiske grundlag for denne arvelige form for døvhed for et årti siden. De undersøgte den genetiske information om medlemmerne af en familie (benævnt LMG2). Døvhed var dominerende i denne familie, dvs. de bar et dominerende gen for døvhed, og ethvert afkom behøvede kun at arve en enkelt kopi af det defekte gen fra mor eller far for at have denne type døvhed. I deres undersøgelse, der strækker sig over næsten et årti, lokaliserede forskere mutationen, der forårsagede døvheden, til en "region" kaldet DFNA27. Denne region inkluderede omkring et dusin gener, som, når de blev ændret, kunne føre til høretab, derfor var den nøjagtige placering af mutationen stadig ikke præcis. Et senere sæt undersøgelser hjalp med at påpege musen Restgene (RE1 Silencing Transcription Factor), og forskere opdagede, at mus Rest-genet bliver reguleret af en ualmindelig proces i ørets sanseceller, og dette er ekstremt vigtigt for pattedyrets hørefunktion. Forskere begyndte derefter at undersøge DFNA27-regionen, da det blev set, at det humane Rest-gen kun er lokaliseret i dette område. Når placeringen og funktionen af ​​Restgene var bedre forstået, blev der foretaget yderligere analyse for at se, hvad der kunne modulere dette gen og hjælpe med at forbedre døvhed.

Restgene blev derefter manipuleret for at skabe den model for døvhed, som eksperimenter kunne udføres på. Det blev set, at sensoriske hårceller blev ødelagt i musens indre øre, hvilket gjorde dem døve. Lignende mutationer blev også fundet i LMG2-familien. Da manipulationen blev vendt, slukker REST-proteinet, og mange gener blev tændt, hvilket førte til genoplivning af sensoriske hårceller og hjalp musene til at lytte bedre. Derfor er nøglen REST-proteinet kodet af Rest-genet. Dette protein undertrykker normalt gener ved en metode kaldet "histondeacetylering". Forskere brugte et lille molekyle af et lægemiddel, som kunne "virke som en kontakt" og kunne blokere denne proces med histon-deacetylering og dermed slukke for REST-proteinet. Ved at slukke for Rest-genet blev der bygget nye hårceller, som i sidste ende delvist genoprettede hørelsen hos mus.

Dette er en vigtig og relevant undersøgelse til at analysere de interne mekanismer, der definerer arvelig type døvhed. Selvom denne undersøgelse er blevet udført i mus, kunne de her afslørede strategier bruges til menneskelig afprøvning. Det er et fint udgangspunkt at udføre yderligere undersøgelser, hvor små molekyle-baserede stoffer kan påvises at være effektiv til behandling af DFNA27-døvhed. Denne undersøgelse kan også potentielt udvides til andre typer progressivt høretab forårsaget af arv gener. De genetiske spor giver mere information til at afdække nye veje til at designe potentielle behandlinger for høretab hos mennesker. Også flere små molekyler kunne bruges i fremtiden til at behandle arvelig døvhed.

***

Kilde (r)

Nakano Y et al 2018. Defekter i den alternative splejsningsafhængige regulering af REST forårsager døvhed. Cell.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004

***