Studiet beskriver en ny mekanisme involveret i progression af ikke-alkoholisk fedtleversygdom og fremhæver protein Mitofusin 2 som havende potentialet til at være en mulig behandlingsmodel
Alkoholfri fed lever sygdom er den mest almindelige lever tilstand, som rammer mennesker, der ikke drikker eller drikker meget lidt alkohol. Det påvirker 25 procent af den globale befolkning og er ret udbredt i udviklede lande. Tilstanden er karakteriseret ved ophobning af ekstra fedt i leverceller, hvilket fører til forskellige leverdysfunktioner. Denne tilstand er svær at diagnosticere på et tidligt tidspunkt. Ingen behandling er tilgængelig for ikke-alkoholholdige fedtstoffer lever sygdom og læger anbefaler generelt at tabe sig. I en alvorlig form for denne sygdom kaldet ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), er fedtophobning ledsaget af betændelse, celledød og fibrose.
En undersøgelse offentliggjort i Cell den 2. maj 2019 foreslår et nyt muligt terapeutisk mål til behandling af ikke-alkoholholdigt fedt leversygdom. Forskere har identificeret et mitokondrielt protein kaldet Mitofusin 2, som kunne være en af de faktorer, der kan yde beskyttelse mod denne tilstand. I deres undersøgelse så de, at niveauet af Mitofusin 2-protein blev set at være lavt hos patienter, der led af NASH, set ud fra deres lever biopsier. De lavere niveauer var til stede selv i de tidlige stadier af NASH, hvilket indikerer, at denne sygdom udvikler sig, når Mitofusin 2-protein falder i levercellerne. Et lignende scenario blev set i leverceller fra en musemodel af ikke-alkoholholdig fedtlever sygdom. Hos mus var faldet i niveauer af Mitofusin 2 ansvarlig for leverbetændelse, unormal lipidmetabolisme, lever fibrose og leverkræft.
I eksperimenter udført på en musemodel af NASH blev mus anbragt under en foderdiæt i 2 uger, og adenovira, der koder for Mitofusin 2-protein, blev intravenøst injiceret i mus. Virusset blev specifikt modificeret til kunstigt at udtrykke proteinerne. Disse muses lever blev analyseret efter 1 uge. Resultaterne viste, at tilstanden af NASH blev set at forbedre hos mus med signifikant forbedring af lipidmetabolismen.
Detaljerede eksperimenter afslørede, at membranprotein Mitofusin 2 direkte binder til og hjælper med overførsel af phosphatidylserin (PS), som primært syntetiseres i det endoplasmatiske retikulum (ER). Mitofusin 2 ekstraherer PS i membraner, hvilket tillader overførsel af PS til mitokondrier, hvor PS omdannes til phosphatidylethanolamin (PE) for at blive sendt til ER til fremstilling af phosphatidylcholin. En mangel på Mitofusin 2 forårsager reduktion i overførsel af PS fra ER til mitokondrier, hvilket hæmmer lipidmetabolismen. Denne defekte overførsel fører til ER-stress og forårsager NASH-lignende symptomer og kræft. Det var tydeligt, at hepatisk Mitofusin 2 bliver nedreguleret i human lever under progression fra simpel steatose til NASH. Undersøgelsen beskriver en ny funktion af Mitofusin 2 til vedligeholdelse af fosfolipidmetabolisme. Forbindelsen mellem Mitofusin 2 og fosfolipider er særlig vigtig, fordi dette kan påvirke antioxidant, anti-inflammatoriske, anti-fibrotiske egenskaber og flere membranafhængige funktioner. Gen-ekspression af Mitofusin 2 i mus på foderdiæt forbedrede lever sygdom.
Den aktuelle undersøgelse beskriver en hidtil urapporteret mekanisme til udvikling af ikke-alkoholisk fedtleversygdom og fremhæver Mitofusin 2-protein som et muligt nyt terapeutisk mål til behandling af ikke-alkoholisk fedt. lever sygdom. Fremtidige undersøgelser skal fokusere på forskellige tilgange, som kan øge niveauerne af Mitofusin 2 uden at forårsage bivirkninger.
***
Kilde (r)
Hernández-Alvarez MI. et al. 2019. Deficient endoplasmic reticulum-mitochondrial phosphatidylserine transfer forårsager leversygdom. Cell, 177 (4). https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.010
***
Kommentarer er lukket.