Eksperimenter med mus viser, at injektion af aminobroforbundne nukleinsyremodificerede antisense-oligonukleotider (amNA-ASO) i hjernen er en potent og effektiv tilgang til at målrette SNCA-protein til behandling af Parkinsons sygdom
Mere end 10 millioner mennesker verden over lider af Parkinsons sygdom - en neurodegenerativ lidelse, hvor patienter udviser tab af dopaminerge neuroner i hjernen. Symptomerne på denne sygdom omfatter rysten, muskelstivhed, langsommere bevægelser og tab af kropsholdning. Den nøjagtige årsag til Parkinsons er ikke klar, og både genetik og miljømæssige triggere menes at have vigtige konsekvenser. Der er ingen behandling til at kontrollere debut og progression af dette sygdom. De tilgængelige behandlinger for Parkinsons sygdom sygdom kun hjælpe til behandling af symptomer.
Et centralt karakteristisk træk ved Parkinsons sygdom er tilstedeværelsen af Lewy-legemer - klumper af stoffer indeni hjernen celler. Hos patienter med Parkinsons akkumuleres øgede niveauer af et naturligt og almindeligt protein kaldet alfa-synuclein (SNCA) i disse Lewy-legemer i klumpform, som ikke kan nedbrydes. Det er veletableret, at øgede niveauer af SNCA øger risikoen for Parkinsons sygdom, da det forårsager dysfunktion og toksicitet. SNCA er et lovende lægemiddel til Parkinsons sygdom.
I en undersøgelse offentliggjort den 21. maj i Videnskabelige rapporter, sigtede forskere på at målrette alfa-synuclein til en ny mulig behandling af Parkinsons sygdom ved at bruge genterapi in vivo eksperimenter. Forebyggelse af ekspressionen af dette afgørende protein kan forsinke starten eller sandsynligvis ændre sygdomsforløbet. Antisense-oligonukleotidet (ASO) er en potentiel genterapi til målretning af SNCA-genet. I det nuværende arbejde satte forskere sig for at forbedre effektiviteten af ASO'er til in vivo eksperimenter. Efter at have designet korte fragmenter af DNA, som er spejlbilleder af sektioner af alfa-synuclein-genproduktet, etablerede forskere de genetiske fragmenter ved at tilføje amino-brodannelse ved at bruge aminoradikaler til at forbinde molekyler. Fragmenterne kaldes nu aminobroforbundne nukleinsyremodificerede antisense-oligonukleotider (amNA-ASO) har mere stabilitet, mindre toksicitet og større styrke til at målrette SNCA. De valgte en 15-nukleotidsekvens (efter screening af omkring 50 varianter), som med succes sænker alpha-synuclein mRNA-niveauer med 81%. amNA-ASO var i stand til at binde sig til deres matchende mRNA-sekvens og forhindre den genetiske information i at blive oversat til protein alfa-synuclein.
De testede denne 15-nukleotid amNA-ASO i en musemodel af Parkinsons sygdom, hvor den med succes blev leveret til hjernen direkte via intracerebroventrikulær injektion uden behov for assistance fra kemiske bærere. Det reducerede også produktionen af alfa-synuclein hos mus og reducerede derved sværhedsgraden af sygdomssymptomerne efter omkring 27 dages administration. En enkelt injektion kunne klare opgaven. Lignende resultater blev set i humane dyrkede celler i laboratoriet.
Den aktuelle undersøgelse viser, at genterapi ved hjælp af alfa-synuclein rettet mod amNA-ASO'er er en lovende terapeutisk strategi til behandling af Parkinsons sygdom og nogle andre former for demens. Dette er den første undersøgelse, der viser intracerebroventrikulær administration af ASO (ved brug af amNA-ASO) uden behov for en bærer eller konjugation for succesfuldt at slå niveauerne af SNCA ud og forbedre motorisk funktion i dyremodellen for Parkinsons sygdom.
***
{Du kan læse den originale forskningsartikel ved at klikke på DOI-linket nedenfor på listen over citerede kilder}
Kilde (r)
Uehara T. et al. 2019. Amido-brokoblet nukleinsyre (AmNA)-modificerede antisense-oligonukleotider rettet mod α-synuclein som en ny terapi for Parkinsons sygdom. Videnskabelige rapporter. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
 into the brain is a potent){kind=link}